Von komplexen Naturstoffen zu synthetisch leicht zugnglichen Mimetika mithilfe von computergestütztem De-novo-Design
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- 作者：Lukas Friedrich ; Dr. Tiago Rodrigues ; Claudia S. Neuhaus ; Dr. Petra Schneider and Prof. Dr. Gisbert Schneider
- 刊名：Angewandte Chemie
- 出版年：2016
- 出版时间：June 1, 2016
- 年：2016
- 卷：128
- 期：23
- 页码：6901-6904
- 全文大小：1060K
- ISSN：1521-3757
文摘
Diese Konzeptstudie präsentiert einen neuen Ansatz für den Entwurf Naturstoff-inspirierter chemischer Verbindungen mit gewünschten pharmakologischen Eigenschaften. Wir stellen hier das computergestützte De-novo-Design von synthetisch zugänglichen Mimetika des strukturell komplexen, pflanzlichen Sesquiterpens (−)-Englerin A vor. Wir synthetisierten leitstrukturähnliche Verbindungen ausgehend von käuflich verfügbaren Grundbausteinen und testeten diese auf ihre Aktivität gegen mehrere mit einem Computerprogramm vorhergesagte makromolekulare Targets. Sowohl die Designvorlage (−)-Englerin A als auch deren niedermolekularen Mimetika zeigten nanomolare Bindungsaffinitäten und blockierten den Kalziumkanal TRPM8 (transient receptor potential melastatin 8) in einem zellbasiertem Assay. Die mit dem Computerverfahren erhaltene neuartige Leitstruktur besitzt keine ersichtliche Targetpromiskuität oder Frequent-Hitter-Eigenschaften.