Signalisation nucléaire de l’IGF-1R et résistance aux EGFR-TKI dans les cancers du poumon

详细信息    查看全文

• 作者：M. Guerard¹ ; ² ; ^{guerard_marie@yahoo.fr} ; T. Robin¹ ; ² ; P. Perron¹ ; ² ; A.S. Hatat¹ ; L. David-Boudet³ ; J.L. Coll² ; S. Lantuejoul³ ; B. Eymin¹ ; A. Hurbin² ; S. Gazzeri¹
• 刊名：Revue des Maladies Respiratoires
• 出版年：2017
• 出版时间：January 2017
• 年：2017
• 卷：34
• 期：supp_S
• 页码：A327
• 全文大小：46 K
• 卷排序：34

文摘

Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TK) de l’EGFR (EGFR-TKI) sont utilisés pour le traitement des cancers du poumon mais de nombreux mécanismes de résistance existent. Jusqu’à présent, l’exploration des mécanismes de résistance s’est focalisée sur les réseaux de signalisation traditionnellement activés à partir de la membrane plasmique. Or, il est connu que les RTK sont capables de migrer dans le noyau où ils exercent des fonctions propres. L’expression nucléaire de RTK, dont l’EGFR et l’IGF-1R a été impliquée dans la progression tumorale et la réponse thérapeutique. Nous avons observé que le gefitinib favorise une accumulation spécifique de l’IGF-1R dans le noyau de certaines cellules d’adénocarcinome pulmonaire résistantes aux EGFR-TKI. Notre hypothèse est que l’expression nucléaire de l’IGF-1R contribue à la résistance des tumeurs pulmonaires aux EGFR-TKI.Matériels et méthodesH358, H441, H322 et A549 sont des lignées d’adénocarcinomes pulmonaires exprimant un EGFR de type sauvage et résistantes aux EGFR-TKI. H358 et H441 ont un haut niveau d’expression d’amphiréguline (Areg), un ligand spécifique de l’EGFR, alors que H322 et A549 expriment un très faible niveau d’Areg. Les complexes protéiques sont étudiés par co-immunoprécipitation et Proximity Ligation Assays. L’expression de l’Areg est neutralisée par des siRNA. L’endocytose est bloquée en utilisant le dynasore. L’apoptose est étudiée par marquage de la caspase-3 active et analyse au FACS.RésultatsNous décrivons pour la première fois l’expression nucléaire de l’IGF-1R dans des lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules et dans des tumeurs primaires. Nous montrons que le gefitinib induit l’endocytose et le transport nucléaire de l’IGF-1R dans des lignées d’adénocarcinomes mucineux par un mécanisme impliquant son association avec l’importine-β1. La neutralisation de l’Areg bloque la formation du complexe importine-β1/IGF-1R induit par le gefitinib et inhibe l’accumulation nucléaire de l’IGF-1R dans des lignées cellulaires. Ces résultats sont confirmés dans des xénogreffes chez la souris nude. Le gefitinib inhibe la sécrétion de l’Areg et induit sa re-localisation intracellulaire permettant la formation d’un complexe importine-β1/Areg/IGF-1R. L’accumulation nucléaire de l’IGF-1R médiée par l’Areg en réponse au gefitinib est associée à une augmentation du marquage Ki67 dans les xénogreffes tumorales.ConclusionCes résultats identifient l’expression nucléaire de l’IGF-1R comme un nouveau déterminant de la réponse aux EGFR-TKI et suggèrent qu’une voie de prolifération Areg/IGF-1R contribue à la résistance des adénocarcinomes mucineux au gefitinib.