Blood Pressure Loci Identified with a Gene-Centric Array

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• 作者：Toby Johnson¹ ;   ; ^{t.johnson@qmul.ac.uk} ; Tom  ; R. Gaunt² ;   ; ⁶⁹ ; Stephen  ; J. Newhouse¹ ;   ; ³ ;   ; ⁶⁹ ; Sandosh Padmanabhan⁴ ;   ; ⁶⁹ ; Maciej Tomaszewski⁵ ;   ; ⁶ ;   ; ⁶⁹ ; Meena Kumari⁷ ;   ; ⁶⁹ ; Richard  ; W. Morris⁸ ;   ; ⁶⁹ ; Ioanna Tzoulaki⁹ ;   ; ¹⁰ ;   ; ⁶⁹ ; Eoin  ; T. O'Brien¹¹ ; Neil  ; R. Poulter¹² ; Peter Sever¹² ; Denis  ; C. Shields¹³ ; Simon Thom¹² ; Sasiwarang  ; G. Wannamethee⁸ ; Peter  ; H. Whincup¹⁴ ; Morris  ; J. Brown¹⁵ ; John  ; M. Connell¹⁶ ; Richard  ; J. Dobson¹⁷ ; Philip  ; J. Howard¹ ; Charles  ; A. Mein¹⁸ ; Abiodun Onipinla¹ ; Sue Shaw-Hawkins¹ ; Yun Zhang¹ ; George  ; Davey Smith² ; Ian  ; N.M. Day² ; Debbie  ; A. Lawlor² ; Alison  ; H. Goodall⁵ ;   ; ⁶ ; The Cardiogenics Consortium ; F.  ; Gerald Fowkes²⁰ ; Gonç ; alo  ; R. Abecasis²¹ ; Paul Elliott¹⁰ ;   ; ²² ; Vesela Gateva²¹ ; The Global BPgen Consortium ; Peter  ; S. Braund⁵ ;   ; ⁶ ; Paul  ; R. Burton⁶ ;   ; ²⁴ ; Christopher  ; P. Nelson⁵ ;   ; ⁶ ; Martin  ; D. Tobin²⁴ ; Pim van  ; der  ; Harst²⁵ ; Nicola Glorioso²⁶ ; Hani Neuvrith²⁷ ; Erika Salvi²⁸ ;   ; ²⁹ ;   ; ³⁰ ; Jan  ; A. Staessen³¹ ; Andrea Stucchi²⁸ ;   ; ²⁹ ; Nabila Devos³² ; Xavier Jeunemaitre³² ;   ; ³³ ;   ; ³⁴ ; Pierre-Franç ; ois Plouin³² ;   ; ³³ ;   ; ³⁵ ; Jean Tichet³⁶ ; Peeter Juhanson³⁷ ; Elin Org³⁷ ; Margus Putku³⁷ ; Siim Sõ ; ber³⁷ ; Gudrun Veldre³⁷ ;   ; ³⁸ ; Margus Viigimaa³⁹ ;   ; ⁴⁰ ; Anna Levinsson⁴¹ ; Annika Rosengren⁴² ; Dag  ; S. Thelle⁴³ ; Claire  ; E. Hastie⁴ ; Thomas Hedner⁴⁴ ; Wai  ; K. Lee⁴ ; Olle Melander⁴⁵ ;   ; ⁴⁶ ; Bjö ; rn Wahlstrand⁴⁴ ; Rebecca Hardy⁴⁷ ; Andrew Wong⁴⁷ ; Jackie  ; A. Cooper⁴⁸ ; Jutta Palmen⁴⁸ ; Li Chen⁴⁹ ; Alexandre  ; F.R. Stewart⁴⁹ ; George  ; A. Wells⁴⁹ ; Harm-Jan Westra⁵⁰ ; Marcel  ; G.M. Wolfs⁵¹ ; Robert Clarke⁵² ; Maria  ; Grazia Franzosi⁵³ ; Anuj Goel⁵⁴ ;   ; ⁵⁵ ; Anders Hamsten⁵⁶ ; Mark Lathrop⁵⁷ ; John  ; F. Peden⁵⁴ ;   ; ⁵⁵ ; Udo Seedorf⁵⁸ ; Hugh Watkins⁵⁴ ;   ; ⁵⁵ ; Willem  ; H. Ouwehand⁵⁹ ;   ; ⁶⁰ ; Jennifer Sambrook⁵⁹ ; Jonathan Stephens⁵⁹ ; Juan-Pablo Casas⁷ ;   ; ⁶¹ ; Fotios Drenos⁴⁸ ; Michael  ; V. Holmes⁷ ; Mika Kivimaki⁷ ; Sonia Shah⁶² ; Tina Shah⁷ ;   ; ⁶³ ; Philippa  ; J. Talmud⁴⁸ ; John Whittaker⁶¹ ;   ; ⁶⁴ ; Chris Wallace⁶⁵ ; Christian Delles⁴ ; Maris Laan³⁷ ;   ; ⁷⁰ ; Diana Kuh⁴⁷ ;   ; ⁷⁰ ; Steve  ; E. Humphries⁴⁸ ;   ; ⁷⁰ ; Fredrik Nyberg⁴¹ ;   ; ⁶⁶ ;   ; ⁷⁰ ; Daniele Cusi²⁸ ;   ; ²⁹ ;   ; ³⁰ ;   ; ⁷⁰ ; Robert Roberts⁴⁹ ;   ; ⁷⁰ ; Christopher Newton-Cheh⁶⁷ ;   ; ⁷⁰ ; Lude Franke⁵⁰ ;   ; ⁷⁰ ; Alice  ; V. Stanton⁶⁸ ;   ; ⁷⁰ ; Anna  ; F. Dominiczak⁴ ;   ; ⁷⁰ ; Martin Farrall⁵⁴ ;   ; ⁵⁵ ;   ; ⁷⁰ ; Aroon  ; D. Hingorani⁷ ;   ; ⁷⁰ ; Nilesh  ; J. Samani⁵ ;   ; ⁶ ;   ; ⁷⁰ ; Mark  ; J. Caulfield¹ ;   ; ⁷⁰ ; Patricia  ; B. Munroe¹ ;   ; ^{p.b.munroe@qmul.ac.uk}
• 刊名：The American Journal of Human Genetics
• 出版年：2011
• 出版时间：9 December 2011
• 年：2011
• 卷：89
• 期：6
• 页码：688-700
• 全文大小：1010 K

文摘

Raised blood pressure (BP) is a major risk factor for cardiovascular disease. Previous studies have identified 47 distinct genetic variants robustly associated with BP, but collectively these explain only a few percent of the heritability for BP phenotypes. To find additional BP loci, we used a bespoke gene-centric array to genotype an independent discovery sample of 25,118 individuals that combined hypertensive case-control and general population samples. We followed up four SNPs associated with BP at our p < 8.56?¡Á 10^? study-specific significance threshold and six suggestively associated SNPs in a further 59,349 individuals. We identified and replicated a SNP at LSP1/TNNT3, a SNP at MTHFR-NPPB independent (r² = 0.33) of previous reports, and replicated SNPs at AGT and ATP2B1 reported previously. An analysis of combined discovery and follow-up data identified SNPs significantly associated with BP at p < 8.56?¡Á 10^? at four further loci (NPR3, HFE, NOS3, and SOX6). The high number of discoveries made with modest genotyping effort can be attributed to using a large-scale yet targeted genotyping array and to the development of a weighting scheme that maximized power when meta-analyzing results from samples ascertained with extreme phenotypes, in combination with results from nonascertained or population samples. Chromatin immunoprecipitation and transcript expression data highlight potential gene regulatory mechanisms at the MTHFR and NOS3 loci. These results provide candidates for further study to help dissect mechanisms affecting BP and highlight the utility of studying SNPs and samples that are independent of those studied previously even when the sample size is smaller than that in previous studies.