Large-Scale Gene-Centric Meta-Analysis across 39 Studies Identifies Type 2 Diabetes Loci

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• 作者：Richa Saxena¹ ; ² ; ³ ; ¹⁰⁵ ; ^{rsaxena@chgr.mgh.harvard.edu} ; Clara  ; C. Elbers⁴ ; ⁵ ; ⁶ ; ¹⁰⁵ ; Yiran Guo⁷ ; ⁸ ; Inga Peter⁹ ; Tom  ; R. Gaunt¹⁰ ; Jessica  ; L. Mega¹¹ ; Matthew  ; B. Lanktree¹² ; Archana Tare¹ ; ² ; Berta  ; Almoguera Castillo⁷ ; ¹³ ; Yun  ; R. Li⁷ ; Toby Johnson¹⁴ ; ¹⁵ ; Marcel Bruinenberg¹⁶ ; Diane Gilbert-Diamond¹⁷ ; ¹⁸ ; Ramakrishnan Rajagopalan¹⁹ ; Benjamin  ; F. Voight¹ ; ² ; Ashok Balasubramanyam²⁰ ; John Barnard²¹ ; Florianne Bauer⁵ ; ⁶ ; Jens Baumert²² ; Tushar Bhangale²³ ; Bernhard  ; O. Bö ; hm²⁴ ; Peter  ; S. Braund²⁵ ; Paul  ; R. Burton²⁶ ; Hareesh  ; R. Chandrupatla²⁷ ; Robert Clarke²⁸ ; Rhonda  ; M. Cooper-DeHoff²⁹ ; ³⁰ ; Errol  ; D. Crook³¹ ; George Davey-Smith¹⁰ ; Ian  ; N. Day¹⁰ ; Anthonius de  ; Boer³² ; Mark  ; C.H. de  ; Groot³² ; Fotios Drenos³³ ; Jane Ferguson²⁷ ; Caroline  ; S. Fox³⁴ ; Clement  ; E. Furlong¹⁹ ; ²³ ; Quince Gibson³⁵ ; Christian Gieger³⁶ ; Lisa  ; A. Gilhuijs-Pederson³² ; Joseph  ; T. Glessner⁷ ; Anuj Goel³⁷ ; Yan Gong³⁰ ; Struan  ; F.A. Grant⁷ ; Diederick  ; E. Grobbee⁶ ; Claire Hastie³⁸ ; Steve  ; E. Humphries³³ ; Cecilia  ; E. Kim⁷ ; Mika Kivimaki³⁹ ; ⁴⁰ ; Marcus Kleber⁴¹ ; ⁴² ; Christa Meisinger²² ; Meena Kumari⁴⁰ ; Taimour  ; Y. Langaee²⁹ ; Debbie  ; A. Lawlor¹⁰ ; Mingyao Li²⁷ ; Maximilian  ; T. Lobmeyer³⁰ ; Anke-Hilse Maitland-van  ; der  ; Zee³² ; Matthijs  ; F.L. Meijs⁴³ ; Cliona  ; M. Molony⁴⁴ ; David  ; A. Morrow¹¹ ; Gurunathan Murugesan⁴⁵ ; Solomon  ; K. Musani⁴⁶ ; Christopher  ; P. Nelson²⁵ ; Stephen  ; J. Newhouse¹⁴ ; ¹⁵ ; Jeffery  ; R. O'Connell³⁵ ; Sandosh Padmanabhan³⁸ ; Jutta Palmen³³ ; Sanjey  ; R. Patel⁴⁷ ; Carl  ; J. Pepine³⁰ ; Mary Pettinger⁴⁸ ; Thomas  ; S. Price⁴⁹ ; Suzanne Rafelt²⁵ ; Jane Ranchalis¹⁹ ; Asif Rasheed⁵⁰ ; Elisabeth Rosenthal¹⁹ ; Ingo Ruczinski⁵¹ ; Sonia Shah⁵² ; Haiqing Shen³⁵ ; Gü ; nther Silbernagel⁵³ ; Erin  ; N. Smith⁵⁴ ; Annemieke  ; W.M. Spijkerman⁵⁵ ; Alice Stanton⁵⁶ ; Michael  ; W. Steffes⁵⁷ ; Barbara Thorand²² ; Mieke Trip⁵⁸ ; Pim van  ; der  ; Harst⁵⁹ ; ⁶⁰ ; Daphne  ; L. van  ; der  ; A⁵⁵ ; Erik  ; P.A. van  ; Iperen⁶¹ ; Jessica van  ; Setten⁶² ; Jana  ; V. van  ; Vliet-Ostaptchouk⁶³ ; ⁶⁴ ; Niek Verweij⁵⁹ ; Bruce  ; H.R. Wolffenbuttel⁶⁵ ; Taylor Young² ; M.  ; Hadi Zafarmand⁴³ ; Joseph  ; M. Zmuda⁶⁶ ; the Look AHEAD Research Group¹⁰⁸ ; DIAGRAM consortium¹⁰⁸ ; Michael Boehnke⁶⁷ ; David Altshuler¹ ; ² ; ⁶⁸ ; ⁶⁹ ; Mark McCarthy³⁷ ; ⁷⁰ ; W.H.  ; Linda Kao⁷¹ ; James  ; S. Pankow⁷² ; Thomas  ; P. Cappola²⁷ ; Peter Sever⁷³ ; Neil Poulter⁷³ ; Mark Caulfield¹⁴ ; ¹⁵ ; Anna Dominiczak³⁸ ; Denis  ; C. Shields⁷⁴ ; ¹⁰⁶ ; Deepak L. Bhatt⁷⁵ ; Li Zhang²¹ ; Sean  ; P. Curtis⁷⁶ ; John Danesh⁷⁷ ; Juan  ; P. Casas³⁹ ; ⁷⁸ ; Yvonne  ; T. van  ; der  ; Schouw⁶ ; N.  ; Charlotte Onland-Moret⁵ ; ⁶ ; Pieter  ; A. Doevendans⁴³ ; Gerald  ; W. Dorn II⁷⁹ ; Martin Farrall³⁷ ; ⁸⁰ ; Garret  ; A. FitzGerald⁸¹ ; Anders Hamsten⁸² ; ¹⁰⁷ ; Robert Hegele¹² ; Aroon  ; D. Hingorani⁸³ ; Marten  ; H. Hofker⁸⁴ ; Gordon  ; S. Huggins⁸⁵ ; Thomas Illig³⁶ ; ⁸⁶ ; Gail  ; P. Jarvik¹⁹ ; Julie  ; A. Johnson²⁹ ; ³⁰ ; Olaf  ; H. Klungel³² ; William  ; C. Knowler⁸⁷ ; Wolfgang Koenig⁸⁸ ; Winfried Mä ; rz⁴² ; ⁸⁹ ; ⁹⁰ ; James  ; B. Meigs⁶⁸ ; ⁹¹ ; Olle Melander⁹² ; Patricia  ; B. Munroe¹⁴ ; ¹⁵ ; Braxton  ; D. Mitchell³⁵ ; Susan  ; J. Bielinski⁹³ ; Daniel  ; J. Rader²⁷ ; Muredach  ; P. Reilly²⁷ ; Stephen  ; S. Rich⁹⁴ ; Jerome  ; I. Rotter⁹⁵ ; Danish Saleheen⁵⁰ ; ⁷⁶ ; Nilesh  ; J. Samani²⁵ ; Eric  ; E. Schadt⁹⁶ ; Alan  ; R. Shuldiner³⁵ ; Roy Silverstein⁹⁷ ; Kandice Kottke-Marchant⁹⁸ ; Philippa  ; J. Talmud³³ ; Hugh Watkins⁷⁹ ; Folkert W. Asselbergs⁶ ; ⁴³ ; ⁶² ; Paul  ; I.W. de  ; Bakker² ; ⁵ ; ⁶ ; ⁹⁹ ; Jeanne McCaffery¹⁰⁰ ; Cisca Wijmenga⁶⁰ ; Marc  ; S. Sabatine¹¹ ; James  ; G. Wilson⁴⁶ ; Alex Reiner⁴⁸ ; Donald  ; W. Bowden¹⁰¹ ; Hakon Hakonarson⁷ ; ¹⁰² ; ¹⁰³ ; David  ; S. Siscovick¹⁰⁴ ; Brendan  ; J. Keating⁷ ; ¹⁰² ; ¹⁰³ ; ^{keatingb@email.chop.edu}
• 刊名：The American Journal of Human Genetics
• 出版年：2012
• 出版时间：9 March, 2012
• 年：2012
• 卷：90
• 期：3
• 页码：410-425
• 全文大小：407 K

文摘

To identify genetic factors contributing to type 2 diabetes (T2D), we performed large-scale meta-analyses by using a custom ?0,000 SNP genotyping array (the ITMAT-Broad-CARe array) with ?000 candidate genes in 39 multiethnic population-based studies, case-control studies, and clinical trials totaling 17,418 cases and 70,298 controls. First, meta-analysis of 25 studies comprising 14,073 cases and 57,489 controls of European descent confirmed eight established T2D loci at genome-wide significance. In silico follow-up analysis of putative association signals found in independent genome-wide association studies (including 8,130 cases and 38,987 controls) performed by the DIAGRAM consortium identified a T2D locus at genome-wide significance (GATAD2A/CILP2/PBX4; p = 5.7?¡Á 10^?) and two loci exceeding study-wide significance (SREBF1, and TH/INS; p < 2.4?¡Á 10^?). Second, meta-analyses of 1,986 cases and 7,695 controls from eight African-American studies identified study-wide-significant (p = 2.4?¡Á 10^?) variants in HMGA2 and replicated variants in TCF7L2 (p = 5.1?¡Á 10^?5). Third, conditional analysis revealed multiple known and novel independent signals within five T2D-associated genes in samples of European ancestry and within HMGA2 in African-American samples. Fourth, a multiethnic meta-analysis of all 39 studies identified T2D-associated variants in BCL2 (p = 2.1?¡Á 10^?). Finally, a composite genetic score of SNPs from new and established T2D signals was significantly associated with increased risk of diabetes in African-American, Hispanic, and Asian populations. In summary, large-scale meta-analysis involving a dense gene-centric approach has uncovered additional loci and variants that contribute to T2D risk and suggests substantial overlap of T2D association signals across multiple ethnic groups.