P210 Nouvelles Approches dans l’Étude des Diabètes Monogéniques chez l’Enfant et l’Adulte Jeune, et Distribution des Étiologies Génétiques à partir de la Cohorte du Réseau d’Étude Fr

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• 作者：M. Vaxillaire ; K. Busiah ; A. Bonnefond ; C. Lecoeur ; A. Dechaume ; A. Simon ; F. de Graeve ; S. Gallina ; J. Delplanque ; H. Cav&#xe9 ; M. Polak ; P. Froguel
• 刊名：Diabetes Metabolism
• 出版年：2010
• 出版时间：March 2010
• 年：2010
• 卷：36
• 期：Supplement 1
• 页码：A88
• 全文大小：76 K

文摘

Introduction

L’étude des diabètes non auto-immuns de déclaration pédiatrique ou chez l’adulte jeune a révélé une grande hétérogénéité dans les étiologies génétiques, les mécanismes de dysfonction ® pancréatique et les présentations cliniques. Notre cohorte d’étude multicentrique (200 patients avec diabète néonatal ou du jeune enfant (MDI) ; > 20 familles MODY-X) comporte > 80 patients non élucidés. Plusieurs approches sont menées pour identifier les mutations causales.

Matériels et Méthodes

Une exploration du génome par puce à ADN (Human1M-Duo) a été conduite chez 9 familles, dont 3 consanguines, permettant de détecter de grandes régions homozygotes (1Mb) chez les cas index avec MDI. Une stratégie de séquençage exomique global (20,000 CCDS-ID) est entreprise chez 20 patients avec MDI et 8 familles MODY-X. Deux protocoles de capture d’exons sont testés, par longs oligonucléotides sur puce (NimbleGen 2.1M array) ou par enrichissement de séquences en phase liquide (Agilent SureSelect-Human-AII). Chaque librairie exomique individuelle est soumise à un séquençage très haut débit (Roche-GS-FLX ou Illumina-GAII) d’une profondeur 20x au moins. Les variants non répertoriés, rares ou uniques, identifiés par filtres informatiques seront validés par séquençage direct Sanger.

Résultats

À ce jour, 52 % des patients MDI diagnostiqués entre 1mois-3 ans (incluant des formes rares avec agénésie/hypoplasie du pancréas ou syndromiques avec anomalies extra-pancréatiques), 27 % des formes transitoires et 26 % des formes MODY de notre cohorte sont non élucidés. L’analyse des données génotypiques au sein des familles montre des régions d’homozygotie partagées entre familles (chr1, 8, 10, 15) ou spécifiques ; d’autres remaniements chromosomiques sont étudiés. Ces résultats seront intégrés aux données du séquençage et les mutations identifiées, recherchées au sein d’autres cohortes européennes dans le cadre d’un consortium transnational.

Conclusion

La découverte de nouvelles étiologies génétiques dans ces dysfonctions pancréatiques permettra une meilleure classification des diabètes chez l’enfant, un conseil génétique et un suivi personnalisé sur une base pharmaco- génomique ; ainsi que de mieux comprendre la physiopathologie des cellules ®.