Un nouveau gène de prédisposition au mélanome situé sur le locus 1p36

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• 作者：N. Soufir¹ ; ² ; ; M. Benfodda¹ ; ² ; S. Gazal³ ; V. Descamps⁴ ; N. Basset-Seguin⁵ ; M. Bagot² ; ⁵ ; L. Deschamps⁶ ; L. Thomas⁷ ; R. Zanetti⁸ ; L. Sacchetto⁸ ; ⁹ ; B. Grandchamp¹ ; A. Bensussan²
• 关键词：APITD1 ; Mé ; lanome ; Gé ; né ; tique
• 刊名：Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
• 出版年：2016
• 出版时间：December 2016
• 年：2016
• 卷：143
• 期：12_supp_S
• 页码：S131
• 全文大小：51 K
• 卷排序：143

文摘

Le mélanome (MM) est une tumeur de pronostic redoutable en cas de diagnostic tardif, son incidence double environ tous les 10 ans dans les pays occidentaux. Il existe des facteurs de risques cliniques, environnementaux et génétiques. Les facteurs génétiques restant en majorité inconnus, nous avons réalisé deux séries d’exomes chez des patients à haut risque de MM afin d’expliquer d’héritabilité manquante dans le MM.Matériel et méthodesUne première série de séquençage d’exomes (Agilent V5, profondeur moyenne de 50X) a été réalisée sur l’ADN constitutionnel de 32 patients atteints de MM : (i) 13 MM familiaux (ii) 6 MM multiples sporadiques. Une étude de réplication a été ensuite réalisée sur une série d’exomes de 28 patients (11 MM familiaux et 8 MM multiples) et nous n’avons retenu que les gènes mutés dans les 2 séries. Le filtrage des variants, réalisé sur la plateforme Polyweb a porté en priorité sur les variants non-sens, décalant le cadre de lecture, d’épissage et non-synonymes dont la fréquence allélique était inférieure à 1 %. Une étude de réplication des gènes sélectionnés a été conduite chez 536 patients atteints de MM (346 MMs familiaux et 190 MMs multiples) et 767 contrôles caucasiens. L’analyse statistique comparait le nombre de variant présent dans les 2 groupes.RésultatsLes deux séries d’exomes ont permis l’identification de deux variants sur le gène APITD1 : une mutation frameshift (p.Gln142Pro.fs*29) ségrégeant dans une famille et un variant rare faux sens (p.E137 K) présent chez 3 patients atteints de MM. Le séquençage de l’ensemble du gène APITD1 montrait la présence de 2 mutations frameshifts chez 5 patients, et deux variants faux sens, p.E137 K présent chez 9 patients (6 familiaux et 3 multiples) et 3 contrôles, et p.R87 M présent chez 2 patients. Les variants tronquants d’APITD1 étaient fortement associés au risque de MM (OR 20,14 [3,48–149,78]), de même les variants faux sens (OR 4,22 [1,98–8,90]). Une perte d’hétérozygotie d’APITD1 avec délétion d’un allèle a été constatée chez un patient portant le variant faux sens (p.E317 K).DiscussionLe gène APITD1 (apoptosis-inducing, TAF9-like domain 1) est localisé en 1p36.22, locus identifié comme associé à la prédisposition au MM. La protéine APITD1 est liée physiquement au complexe de Fanconi (Fa core) impliqué dans la réparation des dommages de l’ADN et le maintien de l’intégrité du génome. Elle intervient également dans l’assemblage du kinetochore, la progression mitotique et la ségrégation des chromosomes. APITD1 est connue aussi pour son rôle de suppresseur de tumeur dans les neuroblastomes où elle est exprimée à des niveaux très faibles.ConclusionCe travail nous a permis de démontrer qu’APITD1 est un nouveau gène de prédisposition au mélanome, des études de réplications dans d’autres populations sont en cours de réalisation, ainsi que des études fonctionnelles.