CAD-13: Rôle des gènes associés au diabète de type 2, Arap1 et StarD10 dans le contrôle de la sécrétion d'insuline

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• 作者：G. Carrat¹ ; ^{g.carrat@imperial.ac.uk" class="auth_mail" title="E-mail the corresponding author}
• 关键词：Cellule ß ; Diabè ; te de type 2 ; Sé ; cré ; tion d'insuline
• 刊名：Diabetes & Metabolism
• 出版年：2016
• 出版时间：March 2016
• 年：2016
• 卷：42
• 期：supp_S1
• 页码：A27
• 全文大小：51 K

文摘

Deux polymorphismes identifiés par des études GWAS affectent le niveau de proinsuline à jeun (rs11603334) et la sécrétion d'insuline induite par le glucose (rs1552224). Deux gènes sont potentiellement impliqués à ce locus : ARAP1 et STARD10. Pour déterminer les mécanismes moléculaires impli-qués, nous avons utilisé des modèles de souris transgéniques et knock-out (KO).

Matériels et Méthodes

Les souris transgéniques ont été générées grâce à un plasmide exprimant le gène d'intérêt sous le contrôle d'un promoteur contrôlé par la doxycycline. Le croisement avec les souris exprimant rtTA sous le contrôle du promoteur de l'insuline permet la surexpression spécifique dans la cellule bêta. Les souris KO global et conditionnel ont été obtenues auprès du Knock-Out Mouse Project. Ces dernières ont été croisées avec les souris ins1-cre, permettant une invalidation spécifique du gène dans la cellule bêta.

Résultats

Comparées aux souris contrôles (WT), les mâles StarD10 KO global présentent une intolérance au glucose et une résistance à l'insuline a 16 semaines, ainsi qu'une augmentation de la glycémie à l'état nourri. Leur sécrétion d'insuline induite par le glucose (3 g/kg) est diminuée in vivo. De manière similaire, la sécrétion d'insuline induite par le glucose (17 vs 3 mM) ou KCl (30 mM) est réduite dans les ilots isolés de souris StarD10 KO global vs WT. La mesure de la sécrétion d'insuline en périfusion montre que la première phase de sécrétion est diminuée. Par contre, les réponses Ca2+ au glucose sont identiques entre les deux génotypes. Les îlots isolés de souris StarD10 KO spécifique de la cellule bêta (ins1-cre+) ont également une sécrétion d'insuline réduite en réponse au glucose ou KCl, vs WT (ins1-cre-), sans que leurs réponses Ca2+ soient affectées. Les souris transgéniques Arap1 et StarD10 restent normoglycémiques par rapport aux contrôles.

Conclusions

Ces données suggèrent que StarD10 pourrait affecter la sécrétion d'insuline, (potentiellement en régulant le nombre de granules localisés sous la membrane plasmique) et son action. Le SNP à risque pourrait diminuer l'expression de StarD10.