011 Des mutations inactivatrices de la périlipine sont responsables d’un syndrome lipodystrophique de transmission autosomique dominante chez l’homme

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• 作者：C. Le Dour¹ ; S. Gandotra² ; W. Bottomley³ ; P. Cervera¹ ; P. Giral⁴ ; Y. Reznik⁵ ; G. Charpentier⁶ ; M. Auclair¹ ; M. Auclair⁷ ; O. Lascols¹ ; J. Capeau¹ ; S. O’ ; Rahilly² ; D. Savage² ; C. Vigouroux¹
• 刊名：Diabetes Metabolism
• 出版年：2011
• 出版时间：March 2011
• 年：2011
• 卷：37
• 期：1, Supplement 1
• 页码：A3
• 全文大小：58 K

文摘

Introduction

Les syndromes lipodystrophiques associent une perte de tissu adipeux et des troubles métaboliques, en particulier une insulino-résistance et une hypertriglycéridémie. Ils sont d’origine génétique ou acquise, et de nombreux cas restent d’origine inconnue.

Nous avons utilisé une approche gène-candidat pour rechercher de nouvelles causes génétiques à ces syndromes.

Des études récentes suggérant que l’altération de certaines protéines de la gouttelette lipidique adipocytaire pourraient participer à la physiopathologie des lipodystrophies, nous avons étudié le gène de la périlipine.

Cette protéine adipocytaire, qui participe à la structure de la gouttelette, possède un double rôle régulateur: elle protège les triglycérides de la lipolyse à l’état basal, tandis qu’elle active leur hydrolyse sous l’effet des catécholamines.

Patients et méthodes

Nous avons séquencé les régions codantes du gène de la périlipine chez des patients atteints de syndromes lipodystrophiques de cause inconnue.

Résultats

Deux mutations hétérozygotes différentes, entraînant la synthèse d’acides aminés aberrants dans la région C-terminale de la périlipine, ont été identifiées chez trois patientes non apparentées présentant une lipoatrophie partielle avec diabète insulino-résistant, hypertriglycéridémie et stéatose hépatique. Les mutations étaient absentes chez plus de 200 témoins. La maladie, de transmission autosomique dominante dans les familles, co-ségrégeait avec les mutations. L’analyse du tissu adipeux des patients a montré des adipocytes de taille diminuée et une fibrose intercellulaire avec infiltration macrophagique. L’expression des deux formes mutées de périlipine, comparées à la périlipine sauvage dans un modèle pré-adipocytaire, a révélé leur incapacité à former des gouttelettes de triglycérides et à inhiber la lipolyse basale. Les expériences de co-expression n’étaient pas en faveur d’un rôle dominant-négatif des mutations, mais plutôt d’un mécanisme d’haplo-insuffisance.

Conclusion

L’implication d’un défaut d’activité de la périlipine, protéine quasi-exclusivement adipocytaire, dans une nouvelle forme de syndrome lipodystrophique chez l’homme montre clairement les conséquences métaboliques sévères d’une dysfonction primitive du tissu adipeux.