A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD

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• 作者：Alan  ; E. Renton¹ ;   ; ³⁸ ; Elisa Majounie² ;   ; ³⁸ ; Adrian Waite³ ;   ; ³⁸ ; Javier Simó ; n-Sá ; nchez⁴ ;   ; ⁵ ;   ; ³⁸ ; Sara Rollinson⁶ ;   ; ³⁸ ; J.  ; Raphael Gibbs⁷ ;   ; ⁸ ;   ; ³⁸ ; Jennifer  ; C. Schymick¹ ;   ; ³⁸ ; Hannu Laaksovirta⁹ ;   ; ³⁸ ; John  ; C. van  ; Swieten⁴ ;   ; ⁵ ;   ; ³⁸ ; Liisa Myllykangas¹⁰ ; Hannu Kalimo¹⁰ ; Anders Paetau¹⁰ ; Yevgeniya Abramzon¹ ; Anne  ; M. Remes¹¹ ; Alice Kaganovich¹² ; Sonja  ; W. Scholz² ;   ; ¹³ ;   ; ¹⁴ ; Jamie Duckworth⁷ ; Jinhui Ding⁷ ; Daniel  ; W. Harmer¹⁵ ; Dena  ; G. Hernandez² ;   ; ⁸ ; Janel  ; O. Johnson¹ ;   ; ⁸ ; Kin Mok⁸ ; Mina Ryten⁸ ; Danyah Trabzuni⁸ ; Rita  ; J. Guerreiro⁸ ; Richard  ; W. Orrell¹⁶ ; James Neal¹⁷ ; Alex Murray¹⁸ ; Justin Pearson³ ; Iris  ; E. Jansen⁴ ; David Sondervan⁴ ; Harro Seelaar⁵ ; Derek Blake³ ; Kate Young⁶ ; Nicola Halliwell⁶ ; Janis  ; Bennion Callister⁶ ; Greg Toulson⁶ ; Anna Richardson¹⁹ ; Alex Gerhard¹⁹ ; Julie Snowden¹⁹ ; David Mann¹⁹ ; David Neary¹⁹ ; Michael  ; A. Nalls² ; Terhi Peuralinna⁹ ; Lilja Jansson⁹ ; Veli-Matti Isoviita⁹ ; Anna-Lotta Kaivorinne¹¹ ; Maarit Hö ; lttä ; -Vuori²⁰ ; Elina Ikonen²⁰ ; Raimo Sulkava²¹ ; Michael Benatar²² ; Joanne Wuu²³ ; Adriano Chiò ; ²⁴ ; Gabriella Restagno²⁵ ; Giuseppe Borghero²⁶ ; Mario Sabatelli²⁷ ; The ITALSGEN Consortium ; David Heckerman²⁹ ; Ekaterina Rogaeva³⁰ ; Lorne Zinman³¹ ; Jeffrey  ; D. Rothstein¹⁴ ; Michael Sendtner³² ; Carsten Drepper³² ; Evan  ; E. Eichler³³ ; Can Alkan³³ ; Ziedulla Abdullaev³⁴ ; Svetlana  ; D. Pack³⁴ ; Amalia Dutra³⁵ ; Evgenia Pak³⁵ ; John Hardy⁸ ; Andrew Singleton² ; Nigel  ; M. Williams³ ;   ; ³⁸ ; Peter Heutink⁴ ;   ; ³⁸ ; Stuart Pickering-Brown⁶ ;   ; ³⁸ ; Huw  ; R. Morris³ ;   ; ³⁶ ;   ; ³⁷ ;   ; ³⁸ ; Pentti  ; J. Tienari⁹ ;   ; ³⁸ ; Bryan  ; J. Traynor¹ ;   ; ¹⁴ ;   ; ³⁸ ;   ; ^{traynorb@mail.nih.gov}
• 刊名：Neuron
• 出版年：2011
• 出版时间：20 October 2011
• 年：2011
• 卷：72
• 期：2
• 页码：257-268
• 全文大小：1108 K

文摘

Summary

The chromosome 9p21 amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia (ALS-FTD) locus contains one of the last major unidentified autosomal-dominant genes underlying these common neurodegenerative diseases. We have previously shown that a founder haplotype, covering the MOBKL2b, IFNK, and C9ORF72 genes, is present in the majority of cases linked to this region. Here we show that there is a large hexanucleotide (GGGGCC) repeat expansion in the first intron of C9ORF72 on the affected haplotype. This repeat expansion segregates perfectly with disease in the Finnish population, underlying 46.0 % of familial ALS and 21.1 % of sporadic ALS in that population. Taken together with the D90A SOD1 mutation, 87 % of familial ALS in Finland is now explained by a simple monogenic cause. The repeat expansion is also present in one-third of familial ALS cases of outbred European descent, making it the most common genetic cause of these fatal neurodegenerative diseases identified to date.