脑络舒通治疗缺血性中风的作用机制研究
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摘要
1 目 的
中风病是中老年人的常见病, 多发病, 严重危害人类健康. 本课题的目的是讨论颅脑
瘀水毒邪与缺血性中风病发病的关系和脑络舒通治疗缺血性中风的药效学机制.
本课题在中医基础理论的指导下 ,分析了缺血性中风的发病规律, 认为瘀, 水 ,毒邪互
结于脑内是中风病急性期的病机重点. 提出活血利水 ,解毒通络治法是缺血后脑水肿治疗的
关键. 从脑络舒通对脑组织含水量, 血脑屏障通透性-EP和MMP-9等方面深入探讨脑络
舒通的利水作用, 采用血瘀证大鼠凝血指标和临床中风病人血瘀证证侯积分的方法证明脑络
舒通的活血功能 .通过观察临床病人血清TNF-α和IL-1的变化来探讨脑络舒通的解毒作用,
并从bFGF和nestin 蛋白的表达来讨论脑络舒通对成体神经功能重塑的治疗机制.
2 方 法
2.1 采用光化学诱导大鼠局灶性脑缺血的方法, 设脑络舒通治疗组 ,模型对照组 ,假手
术组, 空白组 ,于造模成功后3h始,给予脑络舒通灌胃,连续4d 动态观察体重及神经功能
评分的变化,术后第5d 取脑TTC染色后计算梗塞灶体积HE染色后观察病理学改变.
2.2 采用栓线法造成大鼠大脑中动脉缺血3h, 再灌注24h 模型 ,观察各组神经功能评分
脑组织含水量 ,用 Evans 蓝测定法观察血脑屏障通透性的改变 ,并采用免疫组织化学方法观
察缺血再灌注大鼠大脑-EP表达. 采用RT-PCR方法测定MMP-9mRNA 的表达.
2.3 采用大鼠血瘀模型,观察脑络舒通对血瘀证大鼠凝血,纤溶系统的影响.并在临床
观察脑络舒通治疗前后治疗组和对照组病人的血瘀证证侯积分的改变.
2.4 采用放射免疫RIA法观察脑络舒通治疗前后治疗组和对照组病人血清TNF-α 和
IL-1 的变化.
2.5 采用免疫组化方法观察光化学诱导的脑缺血大鼠治疗组, 模型组, 假手术组, 空白
组脑的第5d 时bFGF的表达和第10d 时nestin 蛋白的表达.
3 结 果
3.1 脑络舒通可以减小光化学诱导的大鼠局灶性脑梗死体积, 治疗组梗死灶体积为7.32
2.03mm3 明显小于对照组(16.01 2.62mm3)( P<0.001).治疗组大鼠的缺血性病理改变比
对照组明显减轻,假手术组和空白组无缺血灶形成.
3.2 MCAO大鼠脑缺血3h再灌注,24h的对照组缺血侧脑组织含水量(79.24 0.61%)和
EB含量( 4.78 0.72ug/g) 明显高于空白组(73.43 0.57%)( 2.07 0.15ug/g)治疗组缺血侧
脑组织含水量(76.85 0.87%)和EB含量( 3.52 0.63ug/g )明显降低 ,与对照组相比具有显
著性差异( P<0.001 )假手术组与空白组则无显著性差异.对照组非缺血侧脑组织含水量(75.59
0.48%)和EB含量3.24 0.57ug/g 也较空白组增高(P<0.001).
MCAO大鼠缺血3h 再灌注24h 时,对照组大鼠缺血灶 -EP 的表达明显升高,以神经胶
质细胞表达为主,治疗组大鼠缺血灶 -EP 的表达与对照组相比明显减少.具有显著性差异
(P<0.001) 假手术组与空白组相应缺血灶-EP的表达较少,无显著性差异( P>0.05)
MCAO大鼠脑缺血3h 再灌注24h时,对照组大鼠(MMP-9mRNA)的表达明显升高,与假
手术组和空白组相比具有显著性差异(P<0.001),治疗组大鼠(MMP-9mRNA)的表达较对照
组减少(P<0.05).假手术组和空白组大鼠表达较少, 相比较无显著性差异.
3.3 血瘀证大鼠凝血-纤溶指标观察中, 血瘀证大鼠与空白组比较, PT, APTT 明显缩短.
(P<0.01 P<0.001) Fig.显著增加(P<0.001), PA 显著增高 (P<0.001).说明血瘀证大鼠存在
高凝状态, 治疗组PT, APTT 较对照组延长(P<0.01) Fig 和PA 降低(P<0.001).
3.4 对照组病人血清, TNF- 含量在治疗后 7d 312 041ng/ml 略有下降 与入院时
351 045ng/ml 相比无显著性差异(P>0.05) 治疗后 21d血清TNF- 含量 2.81
0.59ng/ml 与治疗前相比具有显著性差异 (P<0.01) . 治疗组病人血清TNF含量在治疗后
7d 2.39 0.33ng/ml 迅速下降 治疗后21d 血清TNF- 含量 1.77 0.48ng/ml 明显下降
P<0.001 与对照组相比具有显著性差异(P<0.001) 两组治疗后血清 IL-1 含量较治疗前
下降 P<0.05 治疗组下降 0.38 0.16ng/ml 较对照组 0.52 0.12ng/ml 明显 具有显
著性差异 P<0.001.
3.4 光化学诱导脑缺血第5d时, 治疗组大鼠缺血边缘区 bFGF 的表达明显增高 ,神经
元细胞和神经胶质细胞均有表达 ,与对照组相比具有显著性差异(P<0.001).治疗组海马锥
体细胞层中bFGF的表达明显增高, 与对照组相比具有显著性差异(P<0.05) 假手术组与空白
组相应缺血边缘区及海马没有bFGF的表达 .各组缺血灶内部 ,皮层与皮层下, 小脑等部位
均无bFGF 阳性细胞的表达.
光化学诱导脑缺血第 10d 时, 治疗组大鼠侧脑室室管膜下层和第三脑室底部 nestin 蛋白
的表达明显增高, 与对照组相比具有显著性差异( P<0.001 ),假手术组与空白组侧脑室室管
膜下层和第三脑室底部仅有少量nestin蛋白表达. 治疗组大脑皮质缺血边缘区 nestin 蛋白表
达明显增高. 与对照组相比具有显著性差异( P<0.05) 缺血区周围的大脑皮质和皮层下nestin
蛋白的表达两组无显著性差异, 假手术组与空白组无阳性细胞表达.
4 结 论
4.1 脑络舒通可减轻MCAO鼠缺血再灌注对血脑屏障的损伤.对血脑屏障通透性具
有一定的保护作用, 可抑制脑内 -EP 的合成和释放. 降?
1 Objectives
Stroke is the most common disease in the aged, which has damaged the health of human being
seriously. The thesis discussing the relatively aspects pertain to the relation between the stasis,water
and toxic and IVCD, and the pharmacodynamic mechanism of NLST in the develepmenting of
IVCD.
This topic guided by the rational of TCM analysised the episode regularity of ischemic stroke,
and realized the collection of stasis, water and toxic in the brain is the focus pathology in the acute
periodofstroke,andgavea suggestionthatbloodactiviting diuresis,detoxicate is the keywayinthe
treatment of cerebral edema caused by ischemia. It discussed the diuresis function of NLST from its
effects on the water volume in the brain tissue blood brain barrier permeability neuropeptide and
MMP. And discussing the detoxication of NLST by observing the changes of TNF-α IL-1 in the
blood serum of patients and therapeutic mechanism of NLST in the nerve function remodeling from
the exprssion of neurotrophic factor and proliferation of nerve stemcell.
2 Method
2.1The focal cerebral ischemia model was induced by photochemistry in rats, all experimental
rats were divided into NLST treatment group, model control group, pseudoperarion group, vacuity
group .NLST was successively poured into rats’ stomach for 4days begun in 3 hours after cerebral
ischemia was induced. Rats’ weight and clinical score were detected each day. The brain were
excised in the 5th day of postoperation, HE stain and TTC stain were done for measuring volume of
infarction and observing pathologic change.
2.2 By adopting MCAO in rat models, achieve MCAO3h/R24h, observing nerves function score
and water volume in the brain tissue of each group. Observing BBB permeability variant by the
method of Evans blue fluorometry, and Observing cerebrum -EP Protein Expression of processed
MCAO/R rats by the method of immunohistochemistry, Estimate the expression of MMP-9mRNA
by RT-PCR.
2.3 By constructing rats blood stasis model, and analyse blood, observe the affect of NLST to
the blood coagulatlon-Fibrinolysis systemof blood stasis rats.
2 4 To make RIA by liquid phase competition, Observe the influence of TNF-α and IL-1 in
the patients’ blood serum between treatment group and contrast group in clinical pretherapy and
post-treatment by NLST.
2 5ObserveExpressionof5thdaybFGFand10thdaynestinproteinoffocalcerebralischemia
induced by photochemistry in rats of NLST treatment group, model control group, pseudoperarion
group, vacuity group by immunohistochemistry.
3 result
3 1 NLST can reduce the volume of infarction of rats induced by photochemistry. The volume
英文摘要 5
of infarction of treatment group was 7.32±2.03mm3, the volume of the contrast group is16.01 2.62
mm3, a sharp contrast can be observed between the two group the volume of infarction(p<0.001). the
pathologic change of treatment group is relieved than constract group after the drug.
3 2 MCAO3h/R24h in rats, water volume and EB content in the brain tissue in the side of
ischemia ofcontrol group(79.24 0.61%) 4.78 0.72ug/g ,whichhavea higher volumethanthe
vacuity group(73.43 0.57%) 2.07 0.15ug/g ,water volume andEBcontentinthebraintissuein
thesideofischemiaofTreatmentgroup(76.85 0.87%) 3.52 0.63ug/g issignaificantlyreduced,
have a significant difference compared to model control group(P<0.001). pseudoperarion group had
no significant difference comparedto vacuity group. water volume and EB content inthe brain tissue
inthe sideofnon-ischemiaofcontrl group(75.59 0.48%) 3.24 0.57ug/g isalsohigher thanthe
vacuity group(P<0.001).
MCAO3h/R24hinrats,theexpressionof -EPproteininthebraintissue intheside ofischemia
of model control group obviously increased, expressed by glial cell primary. the expression of -EP
protein in the brain tissue in the side of ischemia of treatment group is decreased obviously, have a
significant difference compared to contr
中风病是中老年人的常见病, 多发病, 严重危害人类健康. 本课题的目的是讨论颅脑
瘀水毒邪与缺血性中风病发病的关系和脑络舒通治疗缺血性中风的药效学机制.
本课题在中医基础理论的指导下 ,分析了缺血性中风的发病规律, 认为瘀, 水 ,毒邪互
结于脑内是中风病急性期的病机重点. 提出活血利水 ,解毒通络治法是缺血后脑水肿治疗的
关键. 从脑络舒通对脑组织含水量, 血脑屏障通透性-EP和MMP-9等方面深入探讨脑络
舒通的利水作用, 采用血瘀证大鼠凝血指标和临床中风病人血瘀证证侯积分的方法证明脑络
舒通的活血功能 .通过观察临床病人血清TNF-α和IL-1的变化来探讨脑络舒通的解毒作用,
并从bFGF和nestin 蛋白的表达来讨论脑络舒通对成体神经功能重塑的治疗机制.
2 方 法
2.1 采用光化学诱导大鼠局灶性脑缺血的方法, 设脑络舒通治疗组 ,模型对照组 ,假手
术组, 空白组 ,于造模成功后3h始,给予脑络舒通灌胃,连续4d 动态观察体重及神经功能
评分的变化,术后第5d 取脑TTC染色后计算梗塞灶体积HE染色后观察病理学改变.
2.2 采用栓线法造成大鼠大脑中动脉缺血3h, 再灌注24h 模型 ,观察各组神经功能评分
脑组织含水量 ,用 Evans 蓝测定法观察血脑屏障通透性的改变 ,并采用免疫组织化学方法观
察缺血再灌注大鼠大脑-EP表达. 采用RT-PCR方法测定MMP-9mRNA 的表达.
2.3 采用大鼠血瘀模型,观察脑络舒通对血瘀证大鼠凝血,纤溶系统的影响.并在临床
观察脑络舒通治疗前后治疗组和对照组病人的血瘀证证侯积分的改变.
2.4 采用放射免疫RIA法观察脑络舒通治疗前后治疗组和对照组病人血清TNF-α 和
IL-1 的变化.
2.5 采用免疫组化方法观察光化学诱导的脑缺血大鼠治疗组, 模型组, 假手术组, 空白
组脑的第5d 时bFGF的表达和第10d 时nestin 蛋白的表达.
3 结 果
3.1 脑络舒通可以减小光化学诱导的大鼠局灶性脑梗死体积, 治疗组梗死灶体积为7.32
2.03mm3 明显小于对照组(16.01 2.62mm3)( P<0.001).治疗组大鼠的缺血性病理改变比
对照组明显减轻,假手术组和空白组无缺血灶形成.
3.2 MCAO大鼠脑缺血3h再灌注,24h的对照组缺血侧脑组织含水量(79.24 0.61%)和
EB含量( 4.78 0.72ug/g) 明显高于空白组(73.43 0.57%)( 2.07 0.15ug/g)治疗组缺血侧
脑组织含水量(76.85 0.87%)和EB含量( 3.52 0.63ug/g )明显降低 ,与对照组相比具有显
著性差异( P<0.001 )假手术组与空白组则无显著性差异.对照组非缺血侧脑组织含水量(75.59
0.48%)和EB含量3.24 0.57ug/g 也较空白组增高(P<0.001).
MCAO大鼠缺血3h 再灌注24h 时,对照组大鼠缺血灶 -EP 的表达明显升高,以神经胶
质细胞表达为主,治疗组大鼠缺血灶 -EP 的表达与对照组相比明显减少.具有显著性差异
(P<0.001) 假手术组与空白组相应缺血灶-EP的表达较少,无显著性差异( P>0.05)
MCAO大鼠脑缺血3h 再灌注24h时,对照组大鼠(MMP-9mRNA)的表达明显升高,与假
手术组和空白组相比具有显著性差异(P<0.001),治疗组大鼠(MMP-9mRNA)的表达较对照
组减少(P<0.05).假手术组和空白组大鼠表达较少, 相比较无显著性差异.
3.3 血瘀证大鼠凝血-纤溶指标观察中, 血瘀证大鼠与空白组比较, PT, APTT 明显缩短.
(P<0.01 P<0.001) Fig.显著增加(P<0.001), PA 显著增高 (P<0.001).说明血瘀证大鼠存在
高凝状态, 治疗组PT, APTT 较对照组延长(P<0.01) Fig 和PA 降低(P<0.001).
3.4 对照组病人血清, TNF- 含量在治疗后 7d 312 041ng/ml 略有下降 与入院时
351 045ng/ml 相比无显著性差异(P>0.05) 治疗后 21d血清TNF- 含量 2.81
0.59ng/ml 与治疗前相比具有显著性差异 (P<0.01) . 治疗组病人血清TNF含量在治疗后
7d 2.39 0.33ng/ml 迅速下降 治疗后21d 血清TNF- 含量 1.77 0.48ng/ml 明显下降
P<0.001 与对照组相比具有显著性差异(P<0.001) 两组治疗后血清 IL-1 含量较治疗前
下降 P<0.05 治疗组下降 0.38 0.16ng/ml 较对照组 0.52 0.12ng/ml 明显 具有显
著性差异 P<0.001.
3.4 光化学诱导脑缺血第5d时, 治疗组大鼠缺血边缘区 bFGF 的表达明显增高 ,神经
元细胞和神经胶质细胞均有表达 ,与对照组相比具有显著性差异(P<0.001).治疗组海马锥
体细胞层中bFGF的表达明显增高, 与对照组相比具有显著性差异(P<0.05) 假手术组与空白
组相应缺血边缘区及海马没有bFGF的表达 .各组缺血灶内部 ,皮层与皮层下, 小脑等部位
均无bFGF 阳性细胞的表达.
光化学诱导脑缺血第 10d 时, 治疗组大鼠侧脑室室管膜下层和第三脑室底部 nestin 蛋白
的表达明显增高, 与对照组相比具有显著性差异( P<0.001 ),假手术组与空白组侧脑室室管
膜下层和第三脑室底部仅有少量nestin蛋白表达. 治疗组大脑皮质缺血边缘区 nestin 蛋白表
达明显增高. 与对照组相比具有显著性差异( P<0.05) 缺血区周围的大脑皮质和皮层下nestin
蛋白的表达两组无显著性差异, 假手术组与空白组无阳性细胞表达.
4 结 论
4.1 脑络舒通可减轻MCAO鼠缺血再灌注对血脑屏障的损伤.对血脑屏障通透性具
有一定的保护作用, 可抑制脑内 -EP 的合成和释放. 降?
1 Objectives
Stroke is the most common disease in the aged, which has damaged the health of human being
seriously. The thesis discussing the relatively aspects pertain to the relation between the stasis,water
and toxic and IVCD, and the pharmacodynamic mechanism of NLST in the develepmenting of
IVCD.
This topic guided by the rational of TCM analysised the episode regularity of ischemic stroke,
and realized the collection of stasis, water and toxic in the brain is the focus pathology in the acute
periodofstroke,andgavea suggestionthatbloodactiviting diuresis,detoxicate is the keywayinthe
treatment of cerebral edema caused by ischemia. It discussed the diuresis function of NLST from its
effects on the water volume in the brain tissue blood brain barrier permeability neuropeptide and
MMP. And discussing the detoxication of NLST by observing the changes of TNF-α IL-1 in the
blood serum of patients and therapeutic mechanism of NLST in the nerve function remodeling from
the exprssion of neurotrophic factor and proliferation of nerve stemcell.
2 Method
2.1The focal cerebral ischemia model was induced by photochemistry in rats, all experimental
rats were divided into NLST treatment group, model control group, pseudoperarion group, vacuity
group .NLST was successively poured into rats’ stomach for 4days begun in 3 hours after cerebral
ischemia was induced. Rats’ weight and clinical score were detected each day. The brain were
excised in the 5th day of postoperation, HE stain and TTC stain were done for measuring volume of
infarction and observing pathologic change.
2.2 By adopting MCAO in rat models, achieve MCAO3h/R24h, observing nerves function score
and water volume in the brain tissue of each group. Observing BBB permeability variant by the
method of Evans blue fluorometry, and Observing cerebrum -EP Protein Expression of processed
MCAO/R rats by the method of immunohistochemistry, Estimate the expression of MMP-9mRNA
by RT-PCR.
2.3 By constructing rats blood stasis model, and analyse blood, observe the affect of NLST to
the blood coagulatlon-Fibrinolysis systemof blood stasis rats.
2 4 To make RIA by liquid phase competition, Observe the influence of TNF-α and IL-1 in
the patients’ blood serum between treatment group and contrast group in clinical pretherapy and
post-treatment by NLST.
2 5ObserveExpressionof5thdaybFGFand10thdaynestinproteinoffocalcerebralischemia
induced by photochemistry in rats of NLST treatment group, model control group, pseudoperarion
group, vacuity group by immunohistochemistry.
3 result
3 1 NLST can reduce the volume of infarction of rats induced by photochemistry. The volume
英文摘要 5
of infarction of treatment group was 7.32±2.03mm3, the volume of the contrast group is16.01 2.62
mm3, a sharp contrast can be observed between the two group the volume of infarction(p<0.001). the
pathologic change of treatment group is relieved than constract group after the drug.
3 2 MCAO3h/R24h in rats, water volume and EB content in the brain tissue in the side of
ischemia ofcontrol group(79.24 0.61%) 4.78 0.72ug/g ,whichhavea higher volumethanthe
vacuity group(73.43 0.57%) 2.07 0.15ug/g ,water volume andEBcontentinthebraintissuein
thesideofischemiaofTreatmentgroup(76.85 0.87%) 3.52 0.63ug/g issignaificantlyreduced,
have a significant difference compared to model control group(P<0.001). pseudoperarion group had
no significant difference comparedto vacuity group. water volume and EB content inthe brain tissue
inthe sideofnon-ischemiaofcontrl group(75.59 0.48%) 3.24 0.57ug/g isalsohigher thanthe
vacuity group(P<0.001).
MCAO3h/R24hinrats,theexpressionof -EPproteininthebraintissue intheside ofischemia
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引文
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综述一 中医药治疗缺血性中风的研究进展 21
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[43]张永悦等 补阳还五汤加味治疗中风病急性期临床观察 天津中医 2000 17 1
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[78] 吴健宇等 补阳还五汤药物血清对自由基损伤的血管内皮细胞的保护作用 中药药理
与临床 1999 15 2 35
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