La inhibición de la PI3Kγ protege contra la miocardiopatía diabética en ratones

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• 作者：Angelo Maffei^a ; Giuseppe Cifelli^a ; Raimondo Carnevale^a ; Roberta Iacobucci^a ; Fabio Pallante^a ; Valentina Fardella^a ; Stefania Fardella^a ; Emilio Hirsch^b ; Giuseppe Lembo^a ; ^c ; Daniela Carnevale^a ; ^c ; ^{Daniela.carnevale@uniroma1.it}
• 关键词：Diabetes mellitus ; Miocardiopat&iacute ; a ; Fá ; rmacos en investigació ; n ; Prote&iacute ; na PI3Kγ ; Rató ; n
• 刊名：Revista Española de Cardiología
• 出版年：2017
• 出版时间：January 2017
• 年：2017
• 卷：70
• 期：1
• 页码：16-24
• 全文大小：3114 K
• 卷排序：70

文摘

Las enfermedades cardiovasculares, incluida la miocardiopatía, son las principales complicaciones de la diabetes mellitus. Un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que conducen a la miocardiopatía es crucial para el desarrollo de nuevos tratamientos. Se propuso la fosfoinosítido 3-cinasa gamma (PI3Kγ) como objetivo molecular contra la miocardiopatía diabética, dado el papel que desempeña la PI3Kγ en el remodelado cardiaco frente a la sobrecarga de presión. Dada la disponibilidad de un inhibidor farmacológico de este objetivo molecular, el GE21, se ha investigado la validez de nuestra hipótesis induciendo la diabetes a ratones con ablación genética de la PI3Kγ, o knock-in, para una PI3Kγ catalíticamente inactiva.MétodosSe provocó la diabetes a los ratones empleando estreptozotocina. Se evaluó la función cardiaca mediante exámenes ecocardiográficos secuenciales, mientras que la fibrosis y la inflamación se evaluaron mediante examen histológico.ResultadosLa diabetes mellitus indujo disfunción cardiaca en los ratones genéticamente intactos (wild-type). La disfunción sistólica se previno completamente y la diastólica parcialmente, tanto en ratones con PI3Kγ inactivada como ratones sin actividad de cinasa. La disfunción cardiaca se recuperó en la misma medida administrando el inhibidor de la PI3Kγ GE21, de manera dependiente de la dosis. Estas acciones de inhibición genética o farmacológica de la PI3Kγ se asociaron con una reducción de la fibrosis y la inflamación en el corazón diabético.ConclusionesNuestro estudio demuestra un papel fundamental de la PI3Kγ en la miocardiopatía diabética en ratones y el efecto beneficioso de la inhibición farmacológica de la PI3Kγ; destaca su potencial como estrategia prometedora para el tratamiento clínico de las complicaciones cardiacas de los pacientes diabéticos.