摘要
目的：
建立舒张性心力衰竭(Diastolic Heart Failure, DHF)大鼠模型,用抗心衰Ⅱ号颗粒进行干预,将进行干预和未进行干预的大鼠模型进行对比,以观察抗心衰Ⅱ号颗粒改善心脏舒张功能的作用,并探讨该药治疗DHF的作用机制。
方法：
用腹主动脉缩窄法的方法建立DHF大鼠模型,随机分为模型组,阳性药组,抗心衰Ⅱ号颗粒大、中、小剂量组,另设假手术组。用药8周后,采用心脏彩超及心导管检测大鼠心脏功能指标,观察抗心衰Ⅱ号颗粒对DHF大鼠舒张功能的影响；分别采用HE染色、Masson染色及透射电子显微镜观察DHF大鼠细胞结构及胶原含量；用激光共聚焦显微镜观察DHF大鼠心肌细胞内钙离子(Ca2+),检测钙离子-ATP酶(Ca2+-ATPase)及钠-钾-ATP酶(Na+-K+-ATPase)活力,观察抗心衰Ⅱ号颗粒对DHF大鼠心肌细Ca2+转运和能量代谢的影响；检测血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅰ(AT-Ⅰ)、血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)及醛固酮(ALD),观察抗心衰Ⅱ号颗粒对DHF大鼠肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin Angiotensin Aldosterone System, RAAS)的影响；分别用免疫荧光染色激光共聚焦显微观察细胞内转化生长因子p1(TGF-β1), Western Blot法定量检测细胞内TGF-β1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ)、Ⅲ型胶原(collagen Ⅲ),观察抗心衰Ⅱ号颗粒对DHF大鼠心肌纤维化的影响。从以上几个方面探讨抗心衰Ⅱ号颗粒治疗DHF的机制。
结果：
(1)与正常组比较,模型组大鼠二尖瓣血流舒张早期最大流速/二尖瓣环舒张早期运动速度比值(E/e)上升(P均<0.05),左心室舒张末期内压(LVEDP)及左室松弛时间常数(Tau)升高(P均<0.01),左室内压最大上升及下降速率(±LVdp/dtmax)均下降(P均<0.01),左心室指数明显是升高(P<0.01),心肌细胞肥大或有空泡形成,细胞核增大或溶合,肌纤维束增宽,间隙疏松。与模型组比较,抗心衰Ⅱ号颗粒能够降低E/e(P<0.05),降低LVDEP及Tau(P均<0.01),升高±dp/dtmax(P均<0.05),并且降低左心室指数(P<0.01),且减轻心肌细胞病变程度。
(2)与假手术组相比,模型组大鼠血浆PRA、ALD升高(P均<0.05),AT-Ⅱ明显升高(P<0.01)。与模型组相比,贝那普利组与抗心衰Ⅱ号颗粒大剂量组AT-Ⅱ降低(P<0.05),贝那普利组及抗心衰Ⅱ号颗粒中、大剂量组ALD亦较模型组降低(P<0.05)。
(3)与假手术组比较,模型组的大鼠心肌细胞内Ca2+荧光强度上升,Ca2+-ATP酶活力下降(P均<0.05)。与模型组相比,贝那普利组和抗心衰Ⅱ号颗粒组能够有效提高Ca2+-ATPase活力(P<0.01),降低细胞内Ca2+浓度(P<0.01)。
(4)模型组较假手术组Na+-K+-ATP酶活力下降(P<0.05),心肌线粒体水肿,结构破坏,肌浆网终池扩张,贝那普利组Na+-K+-ATP酶活力与模型组比较无明显差异,抗心衰Ⅱ号颗粒中、大剂量组Na+-K+-ATP酶活力较模型组提高(P<0.01),且线粒体病变较模型组轻。
(5)模型组大鼠心肌细胞内TGF-β1表达升高(P<0.05),TNF-α及collagenⅠ、Ⅲ均明显增多口<0.01),masson染色亦见胶原沉积。与模型组比较,贝那普利组及抗心衰Ⅱ号颗粒均能够抑制TGF-β1、TNF-α及collagenⅠ、Ⅲ的表达(P<0.05),Masson染色胶原沉着较模型组少。
结论：
抗心衰Ⅱ号颗粒可改善DHF大鼠心脏舒张功能,其作用机制可能与抑制RAAS激活,逆转心肌纤维化、改善心肌细胞Ca2+转运及能量代谢等相关。
Objective:
To observe the intervening effect of Anti-heart-failure Ⅱ granules in Diastolic Heart Failure (DHF) rat model. DHF model is established prior to treatment intervention. The findings of treatment group and control group are subsequently observed and compared. The effects and mechanisms of the drug Anti-heart-failure Ⅱ granules in treating DHF are explored and discussed.
Methods:
DHF rat model was established using the abdominal aorta coarctation method, and randomly divided into model group, positive drug group, Anti-heart-failure Ⅱ granules in large, medium and small dosage group, and sham operation group was also established. After for8-week dosage, echocardiography and cardiac catheterization were employed to detect the indices of rat cardiac functions, and the effects of Anti-heart-failure Ⅱ granules on DHF rats were observed through the following methods:DHF rat cell structure and collagen content via HE staining, Masson staining and transmission electron microscope observation; myocardial cells of DHF rats calcium ion (Ca2+) via Confocal laser scanning microscopy observation. Similarly, detection of calcium ion-ATP enzyme (Ca2+-ATPase) and Na+-K+-ATP enzyme (Na+-K+-ATPase) activities were determined through the same device. These aid in the observation of the effect of Anti-heart-failure Ⅱ granules on DHF rats' cardiac muscle Ca2+transport and energy metabolism; plasma rennin activity (PRA), angiotensin Ⅰ (AT-Ⅰ), angiotensin Ⅱ (AT-Ⅱ) and aldosterone (ALD) were determined to observe the effect of Anti-heart-failure Ⅱ granules on DHF rats'Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS); immunofluorescence confocal microscopy was used to observe intracellular transforming growth factor β1(TGF-β1), and quantitative Western Blot assay for the detection of intracellular TGF-beta1, tumor necrosis factor alpha (TNF-a), collagen type Ⅰ (collagen Ⅰ) and collagen type Ⅲ (collagen Ⅲ). The mechanisms of Anti-heart-failure Ⅱ granules granule in the treatment of DHF from the above aspects were investigated.
Results:
(1) Compared with the normal group, the rats in the model group showed an increase (P<0.05) in mitral valve early diastolic peak velocity (E) to mitral annular early diastolic velocity(e) ratio (E/e), an increase (P<0.01) in left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) and left ventricular relaxation time constant (Tau), decrease (P<0.01) in the internal pressure of left ventricle both maximum rise and drop rate (±LVdp/dtmax), and a remarkable increase (P<0.01) in the left ventricular index, with myocardial cell hypertrophy and vacuolation, enlarged nuclei or co-liquefaction, muscle fiber broadening and an interval space enlargement. Comparing with the model group, Anti-heart-failure II granules can reduce E/e (P<0.05), decrease LVDEP and Tau (P<0.01), increase±dp/dtmax (P<0.05), decrease left ventricular index (P<0.01), and reduce the degree of myocardial cell lesion.
(2) Compared with the sham operation group, the plasma PRA, ALD in model group increased (P<0.05), while AT-Ⅱ increased significantly (P<0.01). Compared with the model group, benazepril group and Anti-heart-failure Ⅱ granules in high dose group saw a decrease in AT-Ⅱ (P<0.05), benazepril group and Anti-heart-failure Ⅱ granules in mid and high dose group saw lower ALD as well (P<0.05).
(3) Compared with the sham operation group, the fluorescence intensity reflecting myocardial intracellular concentration of Ca2+increased in the model group, and Ca2+-ATPase activity decreased (P<0.05). Compared with the model group, benazepril group and Anti-heart-failure Ⅱ granules groups effectively increased the activity of Ca2+-ATPase (P<0.01), decreasing the intracellular Ca2+concentration (P<0.01).
(4) Compared with the sham operation group, Na+-K+-ATPase activity decreased (P<0.05) in the model group, with myocardial mitochondria edema, structural damage and sarcoplasmic reticulum dilatation of terminal cistern observed. No significant difference was found between the activity of Na+-K+-ATPase in benazepril group and model group. Anti-heart-failure Ⅱ granules in mid and high dose group showed higher Na+-K+-ATP enzyme activity compared with the model group (P<0.01), while mitochondrial lesions was less severe than the model group.
(5) Myocardial intracellular TGF-β1expression increased in the model group rats (P<0.05), while TNF-α and collagen Ⅰ and Ⅲ were significantly increased (P<0.01), and Masson staining showed collagen deposition. Compared with the model group, benazepril group and CHF Ⅱ granule groups were able to inhibit the expression of TGF-β1, TNF-α and collagen Ⅰ and Ⅲ (P<0.05), Masson staining showed less collagen deposition than the model group.
Conclusion:
Anti-heart-failure Ⅱ granules could improve cardiac diastolic function in DHF rats. This mechanism may be functioning through the inhibiting of RAAS activation, reversal of myocardial fibrosis, enhancing myocardial intracellular Ca2+transportation and improving energy metabolism.
引文
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